В годы Великой Отечественной войны с 10 июля по 10 сентября 1941 года состоялось Смоленское сражение, которое существенно задержало наступление немецких войск на Москву. Оборона самого города продолжалась с 15 июля по 28 июля. 16 июля 1941 года город был оккупирован немецкими войсками.
Смоленск был освобожден от немцев 25 сентября 1943 года в ходе Смоленско-Рославльской операции.
За годы оккупации Смоленск был превращён в сплошные развалины.Фашисты уничтожили 95% всего жилого фонда. Была взорвана электростанция, разрушен водопровод, уничтожен трамвайный парк, 107 промышленных предприятий, 2 крупных моста через Днепр, 26 зданий больниц и амбулаторий, 33 школы, 31 здание высших и средних учебных заведений. Были разрушены или сильно повреждены памятники истории и культуры, разграблены Смоленский музей и библиотеки. Общая сумма ущерба равна 1.174.882 тыс. рублей.
В городе был установлен "новый порядок", сопровождавшийся массовыми насилиеми, зверствами, угонами людей в концлагеря и рабочие лагеря, на работу в Германию. На плечи мирных граждан тяжко легло бремя грабительских налогов.
По переписи 1939 года в Смоленске насчитывалось 156.884 жителя. На 10 октября 1943 года их осталось всего 13.000.